En 'Diablo II', el jugador avanza a través de cuatro capítulos, llamados actos en el juego, con cada acto siguiendo un camino más o menos predeterminado y una lista de misiones, seis en los primeros tres actos y tres en el último. Algunas de estas misiones son opcionales. El jugador asume el papel de un héroe de una de las cinco clases de personajes diferentes.

Los jugadores luchan contra monstruos a través de los espacios naturales y mazmorras para subir de nivel su personaje y obtener mejores artículos (armas, armaduras). El combate es en tiempo real, y se muestra desde una perspectiva isométrica. Los jugadores también tienen la opción de contratar a uno de los varios mercenarios controlados por el ordenador que siguen el jugador y atacan a los enemigos cercanos. Un monstruo poderoso espera al jugador en el final de cada acto. Los artículos que dejan caer los monstruos al morir, los atributos de estos y la mayoría de las areas del juego son generadas en forma aleatoria.