Vanquish nos sitúa en una colonia cilíndrica espacial conocida como Providencia. Ésta fue creada para suministrar energía solar. La energía que acumula de sus plantas de generación de energía es convertida en microondas que son transmitidas a la Tierra.

En ella empiezan los problemas, un grupo que se hacen llaman ‘Russia no Hoshi’ se ha hecho con el control de Providencia y la han convertido en un arma de destrucción masiva. El objetivo del enemigo es San Francisco, que con un rayo de energía ha conseguido exterminar a 500.000 vidas. Con ello, Washington recibe una declaración de guerra por parte de este grupo, exigiendo la rendición incondicional de América, o lo próximo que atacarán será Nueva York.

La única persona que puede salvar América es Sam Burns, un veterano de guerra condecorado con la Estrella de Plata, y que iba de camino a Providencia para probar su nuevo traje de combate llamado ‘ARS’. Sin embargo, el transcurso de los hechos ha hecho que sus objetivos cambien.