Con un estilo visual propio de las novelas gráficas, No More Heroes 2 es una entrega inteligente, madura, y que potencia todavía más la reputación de la franquicia como uno de los juegos más originales y únicos del catálogo de Wii.

La historia gira en torno a Travis Touchdown, quien se encuentra en el puesto 51 del ranking de asesinos, en lo más bajo de top oficial de la UAA, la asociación de asesinos. Su objetivo será regresar a lo más alto, mientras busca venganza por el asesinato de su mejor amigo.