Durante su última misión en la superfície del planeta SR388, la cazarrecompensas Samus Aran es infectada por el hasta ahora deconocido parásito X, un organismo capaz de mimetizar las formas de vida a las que infecta justo antes de matarlas.

Salvada de una muerte segura gracias a una vacuna extraída del último metroide existente, y todavía debilitada, Samus regresará a SR388 para investigar extraños sucesos en una estación espacial cercana.

Pronto descubrirá que la causa no es otra que una poderosa y agresiva réplica de sí misma aparecida como resultado de su infección. Un enemigo formidable con el que tarde o temprano deberá enfrentarse para librar a la galaxia de la terrible amenaza del parásito X.