Tras cinco años viviendo en Liberty City, Carl Johnson regresa a Los Santos tras conocer la muerte de su madre, como resultado de unos disturbios. Una vez en la ciudad, su hermano, Sweet, le pone al día y las cosas no pintan nada bien.

La banda de su barrio, los Groove Street Families, se encuentra en horas bajas y azotada por la droga. Por si fuera poco, el oficial Tenpenny, un miembro corrupto de la policía de Los Santos, le amenaza con acusarlo del asesinato de un compañero del cuerpo si no accede a hacerle algún trabajo poco condecoroso.

Carl decide ganar el respeto de su barrio reconquistando las zonas de otras bandas. Sin embargo, pronto se verá traicionado por alguien de su propia banda y los acontecimientos le llevaran a abandonar Los Santos.