Los jugadores tomarán el papel de Booker DeWitt, un ex-agente de Pinkerton enviado a la ciudad perdida para rescatar a Elizabeth, una joven mujer encerrada en los confines de la ciudad desde su infancia. Pronto, nuestro protagonista desarrollará una relación especial con ella aumentando sus poderes con las de ella para que puedan escapar de la ciudad que se está literalmente derrumbando desde el cielo.

DeWitt debe aprender a defenderse contra varios enemigos en intensas batallas en Sky-Line a altas velocidades, tanto en espacios cerrados como afuera entre las nubes y dominar el poder de docenas de nuevas armas y habilidades.