El argumento del juego revela una de las circunstancias más importantes en la decadencia de Umbrella, como es la desaparición de la línea de uno de sus fundadores, la de los Ashford, así como también la existencia de una corporación rival a Umbrella que también está interesada en armas biológicas y que ha reclutado a un villano clave en la serie que se creía muerto, Albert Wesker.

Claire Redfield sigue la pista dada por el memorándum de Umbrella para encontrar a su hermano en una de las sucursales europeas, pero es capturada para ser enviada a la prisión de la isla Rockfort. Al poco tiempo de ser trasladada, la compañía rival de Umbrella ataca la isla provocando un nuevo ataque del Virus-T que se esparce por toda la isla convirtiendo a los habitantes en zombis.

Ahora su objetivo principal es escapar de la isla con un preso de nombre Steve. Aunque no será fácil, ya que las instalaciones están bajo el mando de la familia Ashford, los descendientes del fundador de la compañía.