Resident Evil 6 cuenta con tres hilos argumentales entrelazados, cada uno con su propia pareja de protagonistas tanto para el juego en solitario como cooperativo, en versión online u offline.

Leon S. Kennedy forma pareja con la agente del gobierno americano Helena Harper, Chris Redfield forma equipo con Pier Nivas componente de las BSAA.

Finalmente, al pistolero a sueldo e hijo del tristemente célebre Albert Wesker, Jake Muller, se le une Sherry Birkin, la hija de William y Annet, antiguos científicos clave de Umbrella.

Los seis personajes afrontarán un nuevo terror – el altamente virulento Virus-C que se ha desencadenado en un mundo desprevenido, creando transformaciones nuevas y mortales.