Se trata de un título sobre las aventuras de Nathan Drake, un buscador de tesoros que anda detrás de una pista dejada por un antepasado suyo sobre un tesoro de valor incalculable.

Con el viajaran otros dos personajes, Elena fisher, una reportera de televisión que esta realizando un reportaje sobre la búsqueda del tesoro de Nathan y que a financiado la misma, y Victor Sullivan, un amigo de Nathan que le ayudara a lo largo de la aventura.